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      <h2>辅料及制剂处方工艺对口服固体制剂溶出行为的影响</h2>
      <small>
        <span>分类：<i class="green">公司新闻</i> </span>
        <span>发布时间：2020-11-22</span>
        <span>浏览： <i class="red">29992</i></span>
      </small>

    </header>

    <article class="news-txt">
      <p>本文在文献调研的基础上，从原料的晶型和粒度、辅料的种类和用量、原料微粉化技术、片剂制备工艺等因素对口服固体制剂溶出行为的影响进行了综述，以期为开展一致性评价研究提供参考。</p><br>
      <p style="text-indent: 2em;">2016 年3 月，国家食品药品监督管理总局( 以下简称“总局”) 发布了“关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告( 2016 年第51 号)
        ”，在附件中将仿制药定义为“具有与原研药品相
        同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂”，不强求辅料、处方、工艺等相同。同年5 月，总局发布了“关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一
        致性评价的意见》有关事项的公告”，其中明确提出一致性评价的研究内容之一是“以参比制剂为对照，进行固体制剂溶出曲线的比较研究”。将上述2 个公告的内容概况起来可以理解为，不论使
        用何种辅料、选择何种处方、采用何种工艺生产，仿制药应与参比制剂具有一致的溶出曲线才能被接受。</p><br>
      <p style="text-indent: 2em;">众所周知，药物本身的理化性质是影响药物溶出的重要因素，同时制剂的处方、工艺等也会对药物溶出造成不同程度的影响，从而影响药物的体内吸收过程。而原辅料控制、处方、工艺、生产
        等环节正是我国制药行业的薄弱环节。因此，生产企业在开展一致性评价的溶出曲线比较研究过程中，需要尽可能多地获取参比制剂的原辅料及处方工艺信息，充分弄清上述诸多因素对产品溶出行
        为的影响，以保证产品能够通过一致性评价。本文在文献调研的基础上，对原料的晶型和粒度、辅料的种类和用量、原料微粉化技术、片剂制备工艺等对口服固体制剂溶出行为的影响进行了综述，
        以期为一致性评价研究提供参考。</p><br>
      <p style="text-align: center;"><img src="./images/n-d1.png" /></p><br>
      <p style="text-indent: 2em;">1、原料的晶型和粒度</p>
      <p style="text-indent: 2em;">对于多晶型药物而言，由于晶格结构的不同，某些物理性质( 如熔点、溶解度等)
        可能不同，稳定性亦可能不同。其中溶解度的不同可能会对制剂特性产生明显的影响，如对难溶性药物的口服
        固体制剂而言，主要是对溶出特性产生影响，从而影响药物的体内吸收。因此，对于多晶型药物的口服固体制剂，在产品研发阶段，对原料药进行必要的晶型研究有利于选择一种在制剂加工工艺
        或临床治疗学上有意义的晶型，同时避免因晶型因素导致的临床不安全或疗效降低低问题的发生。在仿制药一致性评价过程中，应全面查阅参比制剂的化合物晶型专利、说明书、研究文献等相关
        信息; 对参比制剂进行检测;对制剂加工及稳定性研究过程中可能发生的晶型转变进行监控。</p>
      <p style="text-indent: 2em;">陈华等对2种晶型的利福平口服固体制剂的溶出曲线进行了研究。利福平的晶型可分为Ⅰ型、Ⅱ型及无定型几种，主要取决于结晶溶剂，Ⅰ型、Ⅱ型均为有效晶型。Ⅰ型结晶外观性状为鲜红色
        ，不易氧化、稳定性好、分子对称性好、疗效高，为国内厂家广泛使用的利福平原料药，但国外厂家多使用Ⅱ型结晶作为原料药，且FDA 橙皮书推荐的参比制剂( 赛诺菲-安万特公司) 和日本橙皮书
        推荐的参比制剂( 第一三共株式会社) 均为利福平Ⅱ型结晶。文章比较了在3 种不同pH 值的溶出介质中，Ⅰ型利福平片/胶囊与Ⅱ型利福平片/胶囊溶出曲线的差异。结果显示，2种晶型的利福平片
        在多种介质中的溶出曲线均存在较明显的差异，但该差异与晶型关系不大，而主要由于2 种晶型制剂崩解时限的差异所导致，即与制剂生产工艺有关; 而2 种晶型的不相似，因产品来自同一厂家，
        排除了制剂生产工艺的影响，可认为溶出曲线的差异为晶型不同所致。笔者预见，在一致性评价中，若选择原研产品或国际公认同种药物作为参比制剂，国产仿制品在不变更原料来源的前提下，要
        做到多条溶出曲线均与参比制剂一致比较困难。但对于评价质量一致性而言，仿制品是否需要必须做到在各种介质中与参比制剂的溶出行为均一致，笔者认为有待进一步商榷。如仅有一条溶出曲线
        不一致，且该介质的pH值非药物在体内消化吸收部位的pH值，是否可以仅用于提示生产企业在(bioequivalency，BE)试验中出现生物不等效的风险较高，而不作为判定质量不一致的依据。陈格等
        对不同晶型阿莫西林原料对制剂溶出行为的影响进行了研究。研究选择3家企业生产的3种晶型的阿莫西林原料，采用相同的处方制备胶囊，比较溶出曲线的差异。结果显示，A，B，C3家企业生产
        的阿莫西林原料，在扫描电镜下观察分别为细小方针/柱晶(推测为后两者的混晶)、柱晶和针晶，制备得到的胶囊的溶出曲线具有明显差异:A，B两企业原料制得的胶囊溶出迅速，5min时的累积溶出
        量超过或接近80%;C企业原料制得的胶囊溶出缓慢，至30min时累积溶出量接近80%。笔者认为，针晶状阿莫西林对于制剂的溶出不利，建议在一致性评价中应注意对原料晶型的研究和选择。王建
        等探讨了不同晶型对罗红霉素溶解速度、溶出度的影响。受结晶溶剂、结晶工艺的影响，罗红霉素可以产生3种不同的晶型。采用丙酮结晶的罗红霉素原料，溶解速度较慢，制成的胶囊溶出亦较慢;
        同为甲醇结晶，由于结晶工艺的不同，可以产生2种晶型，其中一种溶解速度较快，制成的胶囊溶出亦较快;而另一种的原料溶解速度及胶囊溶出速度均与丙酮结晶的罗红霉素相似。蒋林波研究了舒
        必利片溶出度变化与原料的关联性。原料不纯(包括杂质和混晶等)会引起熔点下降，熔距拉长。通常认为，熔距的原料晶型较纯。作者在采用同一原料生产商不同批号舒必利原料进行工艺验证
        时发现，制备的3批片剂0d的溶出度均接近100%，但在加速试验过程中其中1批产品的溶出度下降迅速。通过测定，该批产品所用的舒必利原料熔点偏低、熔距较长。重结晶后发现，其含量基本不
        变，但熔距明显缩短，熔点与其他2批原料趋于一致，说明重结晶前该批原料的熔点和熔距的差异与杂质无关，而可能与原料存在多种晶型的混晶有关。
      </p>
      <br>
      <p style="text-align: center;"><img src="./images/n-d2.png" /></p><br>

      <p style="text-indent: 2em;">综上所述，对于多晶型药物，在现阶段的一致性评价中尚未要求仿制药与参比制剂必须具有一致的晶型，但二者的晶型一致有助于提高生物等效性BE试验的成功率。因此笔者建议，生产企业应
        尽可能全面地检索参比制剂的晶型信息，采用多种分析方法如单晶x-射线衍射法、粉末x-射线衍射法、偏光显微镜法、热分析法(热重分析、差示扫描量热)、光谱法(红外光谱、拉曼光谱、固相核磁
        共振)等进行晶型检测，并对制剂加工工艺如干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片等，生产过程暴露的环境条件如湿度、温度等，以及稳定性研究过程中可能发生的晶型转变进行监控。
        特别是当出于增加溶解度、提高生物利用度目的选择了亚稳定型作为目标晶型时，应注意采用适当的措施避免药品在贮藏期间由亚稳定型向稳定型转化。</p><br>
      <p style="text-indent: 2em;">除晶型外，粒度是另一影响药物溶出的重要理化特性。通常来说粒度越小比表面积越大，接触周围介质的面积越大，溶出速率越大。尤其针对难溶性药物的口服固体制剂而言，溶出过程往往为
        吸收过程的限速步骤，则粒度与药物的体内吸收可能存在一定的关系。因此，在仿制药一致性评价过程中，原料药的粒度问题不能忽视。</p><br>
      <p style="text-indent: 2em;">岳珍等对阿考替安原料药粒径与阿考替安片溶出行为的关系进行了研究。作者在处方确定前以溶解速率为指标筛选合适的原料药粒径，在暂定处方后选择该品种的原研产品作为参比制剂，以4
        种溶出介质中的溶出曲线为主要指标验证处方，同时进行溶出曲线相似性的评价。结果显示，在阿考替胺原料经粉碎后分别过120，200，300，400目筛得到的不同粒径分布的原料药中，过400目
        筛的样品(阿考替胺原料药粒D90≤20μm)在多种介质中均具有适宜的溶解速率，制备得到的阿考替胺片与原研产品(日本泽里新药株式会社)在4种溶出介质中的溶出行为均一致。张新花等研究了醋
        酸甲羟孕酮原料的粒径对溶出度的影响。研究将醋酸甲羟孕酮原料粉碎，分别过60，80，100，120，140，160目筛制成粒径不同的原料药，再按相同的工艺制成胶囊，以该品种的原研产品美国
        普强药厂的醋酸甲羟孕酮片作为参比制剂，以900mL水(含0.5%SDS)为溶出介质，考察溶出曲线的相似性。结果显示，醋酸甲羟孕酮胶囊的溶出度随原料药粒径的减小而增大，采用过100目筛的原
        料药制成的胶囊其溶出曲线与原研产品一致。笔者需要指出的是，该品种的原研产品为片剂，仿制品为胶囊，属于改剂型品种。在一致性评价中，此类品种须执行总局发布的《仿制药质量与疗效一
        致性评价工作中改剂型药品(普通口服固体制剂)评价一般考虑(征求意见稿)》。刘为中等研究了原料药粒径对头孢地尼颗粒体外溶出行为的影响。研究取同一批头孢地尼原料，2份用标准筛分法分别
        制成D90:142.90μm，D50:30.25μm，D10:3.47μm(100目筛)和D90:51.21μm，D50:10.71μm，D10:2.25μm(200目筛)粒径的原料药;另取1份经球磨粉碎机微粉化后用粒度分析仪得到粒径为
        D90:35.62μm，D50:6.98μm，D10:1.66μm的微粉化原料药。按照已经确定的处方，分别称取3种粒径的原料药和处方量的辅料，制备头孢地尼颗粒。选择该品种的原研产品(日本安斯泰来制药株
        式会社)作为参比制剂，考察仿制品与参比制剂在4种溶出介质中的溶出行为的一致性。结果显示，同一批次的头孢地尼原料，当粒径不同时，溶出度差异较大。采用以标准筛分法制得的2种粒径的
        原料药制备的颗粒，在多种介质中的溶出行为均与参比制剂存在差异;而采用以微粉化原料药制备的颗粒，在多种介质中的溶出行为均与参比制剂一致。由此说明减小头孢地尼的原料药粒径可以有
        效提高其颗粒的溶出度。</p>
    </article>
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